分子の密集が酵素を活性化し、酵素が分子を動きやすくする

私たちの細胞内では、生命活動を維持するためにさまざまな反応が絶えず進行しています。しかし、多くの代謝反応が起こる細胞質では、タンパク質などの分子が均一に分布しているわけではありません。これらの分子は集まって、膜に囲まれていない小さな区画を作ります。その内部は分子が密集し、周囲とは異なる小さな環境で反応が進みます。こうした環境の物理的性質が酵素にどのような影響を与えるのか、また酵素が逆に環境をどのように変化させるのかについては、これまで十分に解明されていませんでした。

このたび、沖縄科学技術大学院大学（OIST）の研究者らは、マックス・プランク動力学・自己組織化研究所（MPI-DS）、理化学研究所（理研）との共同研究により、実験用のモデル液滴を用いて、酵素とタンパク質が密集した環境との相互作用を調べました。その結果、タンパク質が高密度で集まると酵素の動きが活発になり、今度はその働きによって液滴内の流れが促進されることを明らかにしました。

「面白いのは、個々の原子同士の相互作用と、液滴全体にわたる分子の動きを結びつけて理解できることです。原子レベルの小さなスケールで起こる現象が、はるかに大きな系の物理的挙動を形づくり、またその大きな挙動も原子レベルの現象に影響を与えるのです」と、OISTタンパク質工学・進化ユニットを率いる本研究の責任著者、パオラ・ラウリーノ教授は述べています。

液滴内の高密度環境が反応を加速する

研究の前半では、OISTの研究チームが、ウシ血清アルブミン（BSA）と呼ばれるタンパク質をさまざまな濃度で含む微小液滴を作製しました。BSA濃度は希薄な液滴から高密度に充填された液滴まで幅広く用意しました。次に、一方の実験では乳酸脱水素酵素（LDH）、もう一方の実験ではアルコール脱水素酵素（ADH）とそれぞれの基質を加えることで、高密度環境が酵素の触媒活性に与える影響を調べました。

その結果、BSA濃度の上昇に伴ってある程度までは酵素の働きが活発になることがわかりました。しかし、BSA濃度が極めて高くなると、タンパク質が密集しすぎて悪影響を及ぼし、酵素の働きは逆に低下しました。

「酵素の働きがまず活発になったことは予想に反する結果でした。通常であれば、分子が密集すると酵素や基質が動きにくくなり、液体の粘性も高くなるため、反応は最初から遅くなると考えられるからです」とラウリーノ教授は説明します。

なぜタンパク質が密集すると酵素の働きが低下するのではなく、むしろ活発になるのかを調べるため、理化学研究所の研究者らがコンピューターシミュレーションを用いて、タンパク質の密度が高くになるにつれて酵素の構造がどのように変化するかを解析しました。その結果、密度が低い環境では酵素の活性部位（基質が結合して反応する部分）は開いた状態にある一方、BSAによって密度の高い環境になると、活性部位は閉じた状態になることが分かりました。

「活性部位が閉じた状態では、反応に必要なエネルギー障壁が大幅に低くなり、反応が起こりやすくなります」とラウリーノ教授は説明します。「シミュレーションでこのような変化を検出できたことは、私たちにとって本当に驚きでした。」

高密度環境は酵素活性を高める。シミュレーションの結果、BSAタンパク質に囲まれた乳酸脱水素酵素（LDH）は、開いた状態と閉じた状態の両方をとることが分かった。高密度環境では閉じた状態が優勢となり、その結果、酵素反応が起こりやすくなって活性が高まる。

© Dindo et al., 2026, 10.1038/s41467-026-77666-y

酵素が分子の動きを促進する

次に、研究チームは、酵素の活性が液滴の流体力学にどのような影響を与えるかを調べました。蛍光トレーサーを用いた実験の結果、酵素が働いていると、BSAタンパク質と蛍光ナノ粒子のr両方が密度の高い液滴内をより自由に移動できることが明らかになりました。一方、活性を失わせた変異酵素を含む液滴では粘性が高くなり、内部の分子の動きも遅くなっていました。

「同様に、液滴内の酵素や基質の濃度が高いほど、分子がより動きやすくなることも分かりました」と、マックス・プランク動力学・自己組織化研究所の生命物質物理学部門長であるラミン・ゴレスタニアン教授は述べています。

マックス・プランク動力学・自己組織化研究所の研究者らは理論モデルを用いて、酵素の働きによって液滴内部に化学的濃度勾配が生まれ、それによって微小な流れができるのではないかと考えました。

「こうした流れによって、分子は液滴内部をより自由に移動し、混ざり合うことができます。これは、酵素の働きが分子レベルにとどまらず、より大きなスケールで物理的な効果をもたらし得ることを示しています」とゴレスタニアン教授は説明しています。

今後ラウリーノ教授らは、複数の酵素が近接して集まった「多酵素複合体」においても、このような酵素と分子が密集した環境との双方向的な相互作用が成り立つかを調べる予定です。また、今回の研究がより複雑な生物学的条件でも当てはまるかを確認するため、生きた細菌細胞内での（in vivo）実験も進める計画です。